Il reçoit son diplôme d'art de l'Université de Denver en 1953 et travaille comme graphiste avant de se consacrer à la photographie à la fin des années 1950.
Sans avoir étudié la photographie, Michals prend rapidement une place d'innovateur, dans une période dominée par la photographie documentaire. Dans les années 1960, il commence à créer des séries d'images narratives. Cette forme séquentielle est inspirée par la technique du cinéma, image par image, et exprime des idées à travers une succession de plans qui fixent soit une progression temporelle soit des perceptions à chaque fois différentes d'objets du quotidien.
Très tôt, Michals intègre également du texte dans ses séquences et ses images individuelles. Loin d'une explication pédante de son travail, ces légendes racontent une histoire ou posent des questions d'une façon qui étend la portée de l'image. Durant toute sa carrière, Michals emploie ces méthodes a priori simples pour évoquer avec perspicacité et passion des sujets universels tels que l'amour, la perte, l'innocence et l'immortalité.
Son travail a fait l'objet de nombreuses expositions aux Etats-Unis et dans le reste du monde depuis 1963, dans des institutions aussi variées que l'Institute of Contemporary Art de Boston, la George Eastman House de Rochester, l'International Center of Photography de New York, le San Francisco Museum of Modern Art, le Whitney Museum of American Art à New York, le Musée de l'Elysée à Lausanne, le Musée de la Photographie d'Anvers et le Musée Sprengel à Hanovre. On retrouve les photographies de Michals dans les collections permanentes du Metropolitan Museum of Art de New York, le Museum of Modern Art de New York, le J. Paul Getty Museum de Los Angeles, le Philadelphia Museum of Art, le Musée National d'Art Moderne de Kyoto, l'Australia National Gallery of Art à Auckland et le Musée d'Israël à Jérusalem, parmi d'autres.
Le dernier livre de Michals s'intitule Foto Follies: How Photography Lost its Virginity on the Way to the Bank (Steidl, 2007). Parmi ses autres monographies récentes on dénote The House I Once Called Home (Enitharmon Editions, 2003), Questions Without Answers (Twin Palms, 2001), The Essential Duane Michals (Bulfinch, 1997), et Salute, Walt Whitman (Twin Palms, 1996).
Les archives de Duane Michals sont conservées à la Carnegie Museum of Art de Pittsburgh. Michals vit et travaille à New York.